Врожденный противовирусный иммунитет

Вирусы распространены на Земле повсеместно. Они являются неклеточными формами жизни, способными размножаться в клетках прокариот (безъядерные организмы) и эукариот (ядерные организмы), используя их биосинтетический аппарат. В настоящее время известен 2321 вирус позвоночных, беспозвоночных, простейших, растений, грибов, водорослей, бактерий и архей, из которых 2284 агента классифицированы и распределены в 349 родов, 19 подсемейств, 87 семейств и 6 порядков [20].

Иммунная система обеспечивает врожденный (естественный) и адаптивный (приобретенный) иммунитет, который защищает организмы от вирусов, бактерий, грибов, паразитов, измененных и погибших клеток [5, 8, 12]. Предполагают, что врожденный иммунитет возник примерно 1,5 млрд. лет назад. Им обладают все многоклеточные организмы. Система его основана на распознавании компонентов патогенов: липополисахаридов, липопептидов, пептидогликанов, нуклеиновых кислот, флагеллина и профилина. Эти консервативные структуры называют молекулярными «образами» (паттернами) патогенности. Клетки, обеспечивающие врожденный иммунитет, обладают паттерн-распознающими рецепторами (ПРР), благодаря которым осуществляются распознавание и фагоцитоз патогенов [9, 11, 19]. Факторы врожденного иммунитета не специфичны в отношении антигенов. Они включаются в защиту сразу после преодоления возбудителем кожи или слизистых оболочек, эффективно действуют в течение 4 суток и не способны сохранять память о первичном контакте с агентом [16, 17].

К клеткам, обеспечивающим врожденный противовирусный иммунитет, относятся естественные киллеры, моноциты, макрофаги и дендритные клетки. Естественные киллеры − лимфоидные клетки, составляющие 5 – 15% лимфоцитов крови. Они имеют общего лимфоидного предшественника и развиваются в костном мозге. Важную роль в их созревании играют ретикулярные клетки стромы, образующие цитокины. Зрелые естественные киллеры покидают костный мозг и мигрируют во вторичные лимфоидные органы (печень, селезенку, кишечник и лимфатические узлы), ориентируясь по градиенту хемокинов, распознаваемых специфическими рецепторами [5, 15].

Моноциты циркулируют в крови и составляют 5 – 10% лейкоцитов. В течение 1 – 2 суток они переходят в ткани, превращаясь в макрофаги, продолжительность жизни которых составляет месяцы и даже годы. Моноциты и макрофаги формируют мононуклеарную фагоцитирующую систему [12].

Выделяют 2 основные формы макрофагов – резидентные и воспалительные. Первые образуются в результате спонтанной миграции моноцитов из кровотока в ткани, а вторые – в процессе экстренного перехода из крови в очаги воспаления. Воспалительные макрофаги обладают высокой фагоцитарной и бактерицидной активностью, являясь эффекторными (исполнительными) клетками врожденного иммунитета. Резидентные макрофаги выполняют в основном гомеостатическую и регуляторную функции, а также выступают в роли антиген-представляющих клеток (АПК).

Большинство резидентных макрофагов имеют специальные обозначения: в печени их называют клетками Купфера, в костях – остеокластами, в легких – перитонеальными, а в почках – мезангиальными клетками [5, 7, 12].

Дендритные клетки занимают особое место среди факторов врожденного иммунитета. Они являются самыми мощными антиген-представляющими клетками и основным связующим звеном врожденного и адаптивного иммунитета. Только они способны индуцировать первичный адаптивный иммунный ответ [8, 12]. Свое название (dendron – дерево) эти клеточные элементы получили из-за характерной морфологии – наличия многочисленных длинных и подвижных цитоплазматических отростков, которые образуются в процессе активации и дифференцировки. Важную роль в физиологии дендритных клеток играют Тoll-подобные рецепторы, способные распознавать практически все основные патогены, включая бактерии, вирусы, грибы, простейших и паразитов [12, 17].

Рецепторы вирусных нуклеиновых кислот. Основным механизмом обнаружения системой врожденного иммунитета вирусных инфекций является идентификация вирусных нуклеиновых кислот рецепторами, расположенными в эндосомах и лизосомах, а также цитозоле клеток. Вслед за этим включаются гуморальные и клеточные факторы врожденного иммунитета – первой линии защиты организма [5, 17].

Вирусные нуклеиновые кислоты распознаются с помощью Toll-, RIG- и NOD-подобных рецепторов. TLR − трансмембранные белки, N-концевая последовательность которых обогащена лейцином и выявляет патогенные паттерны на поверхности патогенов, а также нуклеиновые кислоты вирусов. У мышей обнаружили 11 TLR (1 – 7, 9, 11 – 13), у человека −10 (1 – 10). В клеточных эндосомах и лизосомах локализуются TLR-3, -7, -8, -9, распознающие вирусные нуклеиновые кислоты. Остальные TLR расположены на поверхности клеток и идентифицируют бактерии, грибы и простейших [2, 12].

TLR, реагирующие на вирусные нуклеиновые кислоты, синтезируются на мембранах эндоплазматического ретикулума и с помощью клеточного белка UNC-93В транспортируются в эндосомы, где активируются протеазами. Цитоплазматический домен TLR взаимодействует с адапторными молекулами сигнальных путей и приводит к активации различных генов, в том числе обеспечивающих синтез интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов [14, 15].

У человека и мыши TLR-3 выявили в разных клетках, включая фибробласты, В-лимфоциты, лимфоидные дендритные и эпителиальные клетки. В плазмоцитоидных дендритных клетках он не образуется. После взаимодействия с лигандом (вирусной двунитевой РНК) происходят конформационные изменения N-концевой части рецептора, передающиеся на внутриклеточный домен TIR. В передаче сигнала участвует адапторный белок TRIF, запускающий экспрессию генов интерферона-β (ИФН-β).

TLR-7 обнаружили в плазмоцитоидных дендритных клетках и В-лимфоцитах, а TLR-8 – в миелоидных дендритных клетках и моноцитах. TLR-7 и TLR-8 имеют аналогичный сигнальный путь (через адапторный белок MyD88). В результате каскада ферментативных реакций активируется транскрипционный фактор IRF-7 и индуцируется экспрессия генов интерферонов I типа. TLR-7 и TLR-8 взаимодействуют с однонитевыми вирусными РНК.

TLR-9 экспрессируется в плазмоцитоидных дендритных клетках и В-лимфоцитах. Он взаимодействует в эндосомах с двунитевыми ДНК вирусов простого герпеса 1 и 2 [15].

В неструктурированной части клеток (цитозоле) локализованы рецепторы 2 семейств: RLR и NLR. К первому из них относятся рецепторы RIG-I и MDA-5, которые состоят из С-концевого РНК-хеликазного, ответственного за распознавание вирусных РНК, и двух N-концевых сигнальных доменов. RIG-I идентифицирует однонитевые вирусные РНК, несущие на 5’-конце трифосфат и обогащенные на протяжении более 23 нуклеотидов уридином и аденозином. Этот рецептор также распознает короткие двунитевые РНК без 5’-трифосфата. Рецептор RIG-I выявляет РНК вирусов гриппа, японского энцефалита, везикулярного стоматита, Сендай и гепатита С [2, 15].

Рецептор MDA-5 реагирует на длинные (около 2000 пар нуклеотидов) двунитевые РНК, образующиеся при репликации пикорнавирусов. Геномная РНК реовирусов, состоящая из разных по длине фрагментов двунитевой РНК, распознается обоими рецепторами (RIG-I и MDA-5). RLR при контактах с вирусной РНК индуцируют синтез интерферонов I типа.

Представители семейства NLR состоят из 3 доменов: сигнального N-концевого, олигомеризационного центрального и С-концевого, ответственного за узнавание РНК вируса гриппа, ДНК аденовируса и вируса вакцины. NLR при встрече с вирусными нуклеиновыми кислотами активируют превращение неактивной прокаспазы-1 в активный фермент. Активированная каспаза расщепляет молекулы-предшественники ИЛ-1β и ИЛ-18 с образованием зрелых цитокинов, секретируемых клеткой [12, 15].

Гуморальные факторы врожденного противовирусного иммунитета представлены в основном интерферонами I и III типов, которые продуцируются через несколько часов после инфицирования. К ИФН I типа, обладающих выраженной противовирусной активностью, относят ИФН-&alpha, ИФН-&beta, ИФН-κ и ИФН-ω. Они представляют собой небольшие белковые молекулы, скрепленные дисульфидной связью. Гомология аминокислотной последовательности среди ИФН I типа составляет 30 – 60%. Ранее предполагалось, что ИФН-α синтезируется преимущественно лейкоцитами, а ИФН-β – фибробластами. Однако оказалось, что при соответствующей индукции эти ИФН могут продуцировать различные типы клеток [4, 5, 12].

ИФН-ω сходен по структуре с ИФН-α/β и является главным компонентом человеческого лейкоцитарного ИФН, обладающего мощной антивирусной активностью в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. ИФН-κ синтезируется в неактивированных кератиноцитах и участвует в защите от различных вирусов, хотя уровень его противовирусной активности относительно ниже, чем других ИФН I типа. Биологическая активность ИФН видоспецифична.

Основными продуцентами ИФН являются плазмоцитоидные дендритные клетки. При вирусных инфекциях они образуют в 200 – 1000 раз больше ИФН-α и ИФН-&beta, чем другие клетки крови. Вирусы стимулируют синтез ИФН I типа у всех эукариотов [5, 12].

ИФН III типа – новое семейство цитокинов, они структурно сходны с ИФН I типа и белками семейства интерлейкинов-10 (ИЛ-10). Три представителя нового семейства цитокинов называют ИФН-λ1 (ИЛ-29), ИФН- λ2 (ИЛ-28А) и ИФН-λ3 (ИЛ-28В). Аминокислотная последовательность ИФН-λ и ИФН-α идентична на 15 – 19% [10].

Образование ИФН III типа наиболее выражено при инфекциях, вызываемых вирусами с однонитевой РНК. Однако, вирусы с двунитевыми ДНК и РНК также способны индуцировать их синтез. 

ИФН I и III типов (особенно первые) обладают противовирусной активностью. Полагают, что ИФН I типа играют важную роль в системном противовирусном иммунитете, а ИФН III типа являются ключевыми факторами местного противовирусного иммунитета.

Основными индукторами ИФН служат 1- и 2-нитевые вирусные РНК, действующие через TLR эндолизосом [16, 17]. Такая локализация TLR имеет важный биологический смысл. В этих органеллах происходит «раздевание» и деградация вирусов, без чего невозможен контакт их нуклеиновых кислот с рецепторами. В эндолизосомах клеточные ДНК и РНК отсутствуют, а их появление свидетельствует об инфицировании клеток вирусами. При некрозе клеток или нарушениях апоптоза клеточные нуклеиновые кислоты поступают в эндолизосомы, что может вести к развитию аутоиммунных заболеваний. После взаимодействия TLR с вирусными нуклеиновыми кислотами возникают сигналы, передаваемые через адапторные белки интерфероновым регуляторным факторам, которые транспортируются в ядро и запускают транскрипцию генов, ответственных за синтез ИФН. Последние взаимодействуют со специфическими клеточными рецепторами и активируют гены, продукты которых участвуют в защите от вирусов [5, 13]. Рецептор для ИФН I типа состоит из молекул IFNAR1 и IFNAR2 длиной соответственно 530 и 315 аминокислотных остатков (рис. 1). На каждой клетке имеется по 200 – 6000 таких рецепторов. С ними ассоциированы 2 тирозинканазы (TYK2 и JAK1) семейства Janus, которые фосфорилируют внутриклеточные участки рецептора. Связывание IFNAR1- и IFNAR2-цепей рецептора молекулой ИФН вызывает их димеризацию и активацию TYK2 и JAK1, которые фосфорилируют транскрипционные факторы STAT1 и STAT2. Гетеродимер STAT1/STAT2 соединяется с интерфероновым регуляторным фактором 9, проникает в ядро, взаимодействует с регуляторной последовательностью ISRE и индуцирует транскрипцию более 300 ИФН-зависимых генов. Часть их кодируют белки, обладающие противовирусной активностью.

Рецептор для ИФН III типа состоит из двух белковых цепей – IFNLR1 и IL10R2 (общий с рецептором ИЛ-10). Молекула ИФН III типа взаимодействует с обеими цепями рецептора, образуя 3-компонентный комплекс, передающий сигнал в клетку [12, 13].

Противовирусное действие ИФН реализуется активацией различных защитных факторов в неинфицированных клетках. Наиболее изученными из них являются протеинкиназа R, 2’-5’-олигоаденилатсинтетаза и белки Мх (рис. 2). Протеинкиназа R (серинтреониновая киназа) образуется во всех клетках в небольшом количестве. Под влиянием ИФН синтез протеинкиназы R резко возрастает, но она не обладает активностью, поскольку является проферментом. Протеинкиназа R взаимодействует с двунитевой вирусной РНК и активируется. Затем она фосфорилирует α-субъединицу эукариотического инициирующего фактора трансляции 2α (eIF2α), и он теряет свою активность. В результате блокируется синтез вирусных белков. Кроме того, протеинкиназа R индуцирует апоптоз зараженных клеток. Мыши с дефектным геном протеинкиназы R проявляют повышенную чувствительность к заражению рабдо-, ортомиксо- и ортобуньявирусами [3, 18].

Другой механизм противовирусного действия ИФН связан с активацией генов, кодирующих 2’-5’-олигоаденилатсинтетазу. Этот фермент обеспечивает полимеризацию аденозинтрифосфатов с образованием 2’-5’-олигоаденилатов. Последние связываются неактивной мономерной рибонуклеазой L, стимулируя формирование гомодимера, способного расщеплять однонитевые вирусные РНК. Мыши с дефектным геном рибонуклеазы L обладают повышенной чувствительностью к заражению пикорна-, рео-, тога-, парамиксо-, ортомиксо-, флави- и ретровирусами.

Третий путь реализации противовирусного действия ИФН связан с активацией синтеза белков Мх, относящихся к диаминам и проявляющим активность гуанозинтрифосфатазы. Они участвуют в защите от ортомиксо-, парамиксо-, рабдо-, тога- и буньявирусов [12, 15].

Существуют и другие, менее изученные механизмы ИФН-индуцированной защиты от вирусов, в частности белки, кодируемые ИФН-стимулированными генами семейств ISG15, ISG 56 и P200. ИФН-индуцированные белки тетхерин и виперин препятствуют размножению ортомиксо-, альфа-, ретро- и аренавирусов.

ИФН-ω в некоторых случаях превосходит по антивирусной активности ИФН-α и ИФН-β. Он является мощным ингибитором репликации вируса иммунодефицита человека. ИФН-α и ИФН-β активируют макрофаги и естественные киллеры, стимулируют экспрессию молекул МНС-I и МНС-II на поверхности клеток. Регулируют синтез ИФН-α и ИФН-β сами ИФН I типа посредством позитивной обратной связи. Это позволяет усиливать иммунный ответ против тех вирусов, которые являются слабыми индукторами ИФН [5, 13].

ИФН-γ (II тип) первоначально синтезируется естественными киллерами в период врожденного иммунного ответа, а также Т – лимфоцитами и другими клетками во время адаптивного иммунного ответа. Рецептор ИФН-γ отличается от таковых ИФН I и III типов. Он состоит из 4 белковых цепей (2 гетеродимеров IFNGR1 и IFNGR2), не взаимодействующих между собой (рис. 1). В результате связывания димера ИФН-γ с 2 гетеродимерами рецептора активируются тирозинкиназы JAK1 и JAK2. Эти ферменты фосфорилируют транскрипционный фактор STAT1, который димеризуется и мигрирует в ядро, где взаимодействует с участком GAS и инициирует транскрипцию ИФН-зависимых генов. Всего при действии ИФН-γ в клетках активируется свыше 200 генов [13]. Основными мишенями для ИФН-γ в период врожденного иммунитета являются моноциты и макрофаги. Последние продуцируют активные формы кислорода и азота, которые разрушают вирусы в фаголизосомах.

Противовирусной активностью обладает комплемент. Однако он не является главным фактором защиты против вирусов, поскольку многие из них ускользают от его действия. Например, герпесвирусы и вирусы оспы синтезируют белки, которые сходны с клеточными ингибиторными белками системы комплемента. Некоторые вирусы для проникновения в клетки используют рецепторы и мембранные регуляторные белки комплемента [3, 5].

Вирусы могут разрушаться внутри клеток в процессе аутофагии – заключения их внутри вакуолей. Эти вакуоли, сливаясь с лизосомами, образуют аутофаголизосомы, в которых вирусы разрушаются ферментами.

К основным клеточным факторам врожденного противовирусного иммунитета относятся естественные киллеры, дендритные клетки и макрофаги.

Естественные киллеры способны обнаруживать и уничтожать зараженные вирусами клетки и продуцировать гамма-интерферон (ИФН- γ), индуцирующий остальные противовирусные механизмы. На их поверхности имеются активирующие и ингибирующие рецепторы. Лиганды последних постоянно формируются на нормальных незараженных клетках. Важнейшими ингибирующими лигандами являются молекулы МНС-I, которые имеются практически на всех ядросодержащих клетках. Лиганды активирующих рецепторов на поверхности интактных клеток отсутствуют или образуются в небольшом количестве, но их число резко возрастает при вирусных инфекциях и стрессе [1, 5].

Механизмы взаимодействия естественных киллеров с нормальными и инфицированными клетками различаются. На первых естественные киллеры распознают молекулы МНС-I – лиганды ингибирующих рецепторов. В инфицированных вирусами клетках резко снижается или прекращается образование МНС-I. Клетки, на поверхности которых отсутствуют «свои» молекулы МНС-I, разрушаются естественными киллерами путем контактного цитолиза с помощью перфорина и гранзимов. Существует обратная корреляция между интенсивностью экспрессии МНС-I и разрушением инфицированных вирусом клеток естественными киллерами. В условиях стресса в клетках интенсивно образуются активирующие лиганды, которые отменяют ингибирующий эффект МНС-I, в результате чего клетка-мишень лизируется. В стимуляции естественных киллеров главную роль играют ИФН-&alpha, ИФН-β и интерлейкин (ИЛ) 12.

В очаге инфекции активированные естественные киллеры быстро размножаются. Под влиянием ИЛ-15 происходит пролиферация практически всех их субпопуляций. Замедление пролиферации естественных киллеров совпадает с развитием адаптивного иммунного ответа. Возможно, активированные Т-лимфоциты продуцируют цитокины, регулирующие данный процесс.

Дендритные клетки (Лангерганса, миелоидные и плазмоцитоидные) происходят от кроветворных стволовых клеток и проходят несколько стадий развития. Незрелые дендритные клетки циркулируют в крови и составляют менее 0,5% лейкоцитов. Не достигнув зрелости, они мигрируют в ткани, где их подразделяют на резидентные и воспалительные. Первые присутствуют в основном в барьерных тканях (коже и слизистых оболочках), вторые − в очагах воспаления. После созревания дендритные клетки концентрируются преимущественно в Т-зонах региональных лимфатических узлов [15, 16]. Только незрелые дендритные клетки проявляют фагоцитарную активность, но они плохо представляют антиген и слабо активируют Т-лимфоциты. Созревание дендритных клеток сопровождается синтезом протеолитических ферментов, расщепляющих вирусные белки на пептиды, которые представляются МНС-I.

Основную часть плазмоцитоидных дендритных клеткок составляют предендритные клетки, являющиеся основными продуцентами ИФН I типа при вирусных инфекциях. Зрелые плазмоцитоидные дендритные клетки интенсивно экспрессируют молекулы МНС и костимуляции, но прекращают секретировать ИФН I типа. Плазмоцитоидные дендритные клетки играют двойную роль в иммунной системе: на предендритной стадии являются важнейшим компонентом врожденного противовирусного иммунитета, а в зрелом состоянии активируют Т-лимфоциты.

Макрофаги экспрессируют на мембране 9 семейств рецепторов, участвующих во взаимодействии с поврежденными клетками и микроорганизмами. Распознавание антигенов макрофагами сопровождается изменением экспрессии поверхностных молекул, усилением фагоцитарной активности и продукцией цитокинов. Они способны продуцировать и секретировать свыше 100 различных молекул. Большинство из них являются индуцибельными. Важнейшие продукты секреции макрофагов – воспалительные (ИЛ-1&beta, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-&alpha, ГМ-КСФ) и противовоспалительные (ИЛ-10, ТФР-β) цитокины, а также ряд хемокинов. ИФН-γ служит основным активатором макрофагов.

Активированные макрофаги убивают инфицированные клетки, фагоцитируют их и вирусы, а также образуют противовирусные факторы – ИФН-&gamma, фактор некроза опухолей α (ФНО- α) и окись азота. В фаголизосомах вирусы разрушаются посредством кислородзависимых (активные формы кислорода и галоидсодержащие соединения) и кислороднезависимых (локальное закисление, бактерицидные пептиды, катионные белки, ферменты) механизмов [3, 5, 6].

Пути преодоления вирусами защитных механизмов врожденного иммунитета. В процессе длительной эволюции вирусы приобрели способность противодействовать механизмам врожденного иммунитета посредством различных стратегий.

Подавлять синтез ИФН могут продукты многих вирусных генов. Продукт открытой рамки считывания С вируса гепатита В ингибирует индукцию образования ИФН-β. Матриксный белок вируса везикулярного стоматита препятствует транскрипции промотора ИФН-β (участка ДНК, ответственного за связывание РНК-полимеразы). Вирус африканской чумы свиней, размножающийся в макрофагах, подавляет синтез ИФН-γ и ФНО- α. Онкопротеин Е6 вируса папилломы человека 16 блокирует транскрипционную функцию ИФН-регуляторного фактора 3 (IRF-3). В присутствии онкопротеина Е6 вирус Сендай не индуцирует образование ИФН-β. Герпесвирус человека типа 8 кодирует аналог клеточных ИФН-регуляторных факторов. Интерференция продуктов транскрипции вирусов с последними блокирует экспрессию ИФН [15, 19].

Блокировка передачи сигнала. Цитомегаловирус, аденовирусы, многие парамиксовирусы, вирусы Эбола, полиомы мышей и везикулярного стоматита и ряд других агентов способны подавлять передачу активирующего сигнала после взаимодействия ИФН с рецептором на поверхности клетки [5, 15].

Нарушение функций ИФН-индуцированных белков. Многие вирусы подавляют функции ИФН-индуцированных белков. Вирус энцефаломиокардита разрушает связь 2'-5'–олигоаденилатов с рибонуклеазой L, в результате чего вирусная РНК не расщепляется. Аналоги 2'-5'–олигоаденилатов, препятствующие активации рибонуклеазы L, синтезируются в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса и SV40.

Наиболее часто ИФН-индуцированная защита от вирусов опосредована активацией протеинкиназы R двунитевой вирусной РНК. В клетках, зараженных аденовирусами, синтезируется большое количество низкомолекулярной вирусассоциированной РНК (VAI), которая связывается с протеинкиназой R, но не обладает активирующей способностью. Аналогично действуют РНК вируса Эпштейна-Барр и ТАR РНК вируса иммунодефицита человека 1. Белки Е3L вируса вакцины, NS1 вируса гриппа и сигма 3 реовируса предотвращают активацию протеинкиназы  R двунитевой РНК. Механизмы деградации протеинкиназы R полиовирусом и вирусом иммунодефицита человека не известны. Вирус гепатита С кодирует 2 белка, интерферирующие с протеинкиназой R. Белок US11 вируса простого герпеса 1 и белок NS1 вируса гриппа блокируют активацию протеинкиназы R двунитевой РНК. Эти белки непосредственно связываются с протеинкиназой R [15, 16].

Другие механизмы. В составе генома вирусов оспы есть гены, продукты которых могут подавлять или изменять иммунный ответ хозяина. Белок Т2 защищает инфицированные вирусом клетки от антивирусного действия фактора некроза опухолей. Белок МТ-7 вируса миксомы служит «ловушкой» для ИФН и ряда хемокинов. Вирус вакцины кодирует гомолог рецептора для ИФН-α и ИФН-&beta, который связывает ИФН I типа. Клетки, инфицированные вирусом Танапокс, секретируют белок, инактивирующий ИФН-&gamma, ИЛ-2 и ИЛ-5. Белок МТ-2 вируса миксомы гомологичен клеточному рецептору для фактора некроза опухолей. Захват данного фактора ведет к блокировке передачи сигнала через функциональный клеточный рецептор. Некоторые вирусы (цитомегаловирусы, вирусы оспы) имеют гены, ответственные за синтез белков, гомологичным хемокинам или их рецепторам. В растворимой форме они выполняют функцию антагонистов естественных хемокиновых рецепторов [15, 19].

Заключение.  Врожденный иммунитет основан на распознавании различных молекул патогенов и уничтожении их посредством фагоцитоза. Защита от вирусов происходит в результате подавления размножения их интерферонами и разрушения инфицированных клеток естественными киллерами и макрофагами. В процессе эволюции вирусы приобрели способность противодействовать механизмам врожденного иммунитета.

Литература

1. Абакушина Е. В., Кузьмина Е. Г., Коваленко Е. И. Основные свойства и функции NK-клеток человека. Иммунология. 2012; 4:220 – 225.
2. Ковальчук Л. В., Хорева М. В., Никонова А. С. Рецепторы врожденного иммунитета (NLR, RLR и CLR). Журнмикробиолог. 2011; 1:93 – 100.
3. Мейл Д.; Бростофф Дж., Рот Д. Б., Ройтт А. Иммунология. М.: «Логосфера», 2007;568 с.
4. Носик Н. Н., Косякова Н. П. Противовирусный иммунитет. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. Под ред. Д.К. Львова. М.: МИА, 2013;370 – 383.
5. Орлянкин Б. Г., Непоклонов Е. А., Алипер Т. И. Основы противовирусного иммунитета. М.: ЗооВетКнига, 2015;356 с.
6. Пинегин Б. В., Карсонова М. И. Макрофаги: свойства и функции. Иммунология. 2009; 4:241 – 249.
7. Сергеев В. А., Непоклонов Е. А., Алипер Т. И. Противовирусный иммунитет. Вирусы и вирусные вакцины. М.: Библионика, 2007;119 – 176.
8. Хаитов Р. М. Иммунология: структура и функции иммунной системы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013; 280 с.
9. Хаитов Р. М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете. Иммунология. 2009; 1:66 – 76.
10. Хаитов М. Р., Шиловский И. П., Хаитов Р. М. Интерфероны третьего типа. Успехи соврем. биол. 2010; 2:147 – 153.
11. Черешнев В. А., Шмагель К. В. Иммунология. М.: НП ЦСП, 2014;520 с.
12. Ярилин А. А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;752 с.
13. Borden E. C., Sen G. C., Uze G. et al. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine. Nature Rev. Drug Discov. 2007; 6: 975 – 990.
14. Coico R., Sunshine G. Immunology-6^th ed. Wiley-Blackwell. 2009; 391 p.
15. Iwasaki A., Medzhitov R. Innate responses to viral infections. 6^th ed. In: Fields Virology. Knipe D. M., Howley P. M. (Ed.). Philadelphia, 2013; 1:189 – 213.
16. Male D., Brostoff J., Roth D., Roitt I. Immunology. 8^th ed. Elsevier, 2013;472 p.
17. Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 8^th ed. London-N.Y., 2012;868 p.
18. Sadler A. J., Williams B. R. Structure and function of the protein kinase R. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2007; 316:253 – 292.
19. Tizard I. R. Veterinary Immunology. 9^th ed. Elsevier, 2013;551 p.
20. Virus Taxonomy. Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. King A. M.Q.. Adams M. J., Carstens E. B., Lefkowitz E. J. (Eds.). Elsevier Academic Press, 2012;1327 p.