удобно купить

430

11.08.2016

Адаптивный противовирусный иммунитет

Журнал «Ветеринария» №7, 2016 г.

Адаптивный (приобретенный) иммунитет развивается при преодолении патогенами факторов врожденного иммунитета. Он представляет собой более мощный эшелон защиты организма и реализуется через синтез специфических антител и образование популяции антигенспецифических Т-лимфоцитов. При адаптивном иммунитете создается иммунологическая память, которая длительно сохраняется и служит основой вторичного иммунного ответа, более эффективного, чем первичный. Она лежит в основе вакцинопрофилактики инфекционных болезней [4, 8, 12].

Адаптивный иммунитет возник примерно 500 млн. лет назад у хрящевых рыб, и он основан на индивидуальном распознавании антигенов, не обязательно связанных с патогенами. Каждый конкретный антиген распознают только те лимфоциты, которые имеют специфические антигенраспознающие рецепторы. Для запуска адаптивного иммунитета необходима презентация (представление) антигена клетками врожденного иммунитета [6, 7, 13].

В данной статье будет рассмотрен адаптивный противовирусный иммунитет и пути преодоления вирусами защитных механизмов иммунитета.

Клетки адаптивного противовирусного иммунитета. К клеткам адаптивного иммунитета относят Т- и В-лимфоциты. На своей поверхности они несут антигенраспознающие рецепторы и выполняют основные эффекторные и регуляторные функции. Популяции Т- и В-лимфоцитов имеют клональную структуру – каждая клетка в процессе дифференцировки приобретает рецептор уникальной специфичности. После активации антигеном клетка размножается и образуется клон клеток, несущих идентичный рецептор. Клетки разных клонов отличаются по специфичности антигенраспознающих рецепторов. Лишь все клоны лимфоцитов способны распознать любые антигены [1, 11].

Т- и В-лимфоциты имеют округлую форму, диаметр их составляет 6-8 мкм, бобовидное ядро занимает почти половину клетки, цитоплазма слабо выражена и содержит мало гранул. Они различаются по поверхностным структурам (СD-маркерам) и функциональным свойствам. Основными маркерами Т-лимфоцитов являются CD3, CD4 и CD8, а В-лимфоцитов – CD1, CD19, CD40, CD79a и CD79b. В-лимфоциты осуществляют гуморальный иммунный ответ, а Т-лимфоциты – клеточный, а также участвуют в регуляции обеих форм иммунного ответа [4, 8, 10].

В-лимфоциты составляют 10-13% лимфоцитов крови и имеют встроенные в клеточную мембрану рецепторы для антигенов -клеточные рецепторы), представляющие собой молекулы иммуноглобулинов, чаще классов М и D (IgM, IgD). Антигенсвязывающие участки обоих иммуноглобулинов идентичны. На поверхности одного В-лимфоцита находится 200-500 тысяч молекул одинаковой специфичности. Поверхностные иммуноглобулины В-лимфоцитов связаны с двумя гетеродимерными молекулами, содержащими полипептидные цепи Igα (СD79a) и Igβ (CD79b), и образуют В-клеточный антигенспецифический рецепторный комплекс [3, 5, 9].

У млекопитающих В-лимфоциты развиваются в костном мозге, а у птиц – в фабрициевой сумке. Весь путь антигеннезависимого развития В-лимфоцитов от общего лимфоидного предшественника до зрелых В-клеток, выходящих из костного мозга в периферическую лимфоидную ткань, включает шесть этапов. На последнем этапе развития образуются зрелые В-клетки, которые одновременно экспрессируют на своей поверхности IgM и IgD. Они покидают костный мозг и мигрируют в периферическую лимфоидную ткань [7, 8, 11].

До контакта с антигеном зрелые В-клетки называют наивными клетками. При встрече со специфическим антигеном В-клетки подвергаются активации, пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки и В-клетки памяти. Если зрелые В-клетки не встречаются с антигеном, то они погибают через несколько недель путем апоптоза [4, 8].

Т-лимфоциты, в отличие от В-лимфоцитов, обладают значительной гетерогенностью. Большинство Т-лимфоцитов распознает не свободный антиген, а его фрагменты, встроенные в молекулы МНС  (major histocompatibility complex), т.е. распознают «измененное свое». На поверхности всех Т-лимфоцитов присутствует Т-клеточный рецепторный комплекс, включающий антигенраспознающий димер Т-клеточного рецептора и вспомогательный молекулярный комплекс CD3. На каждом Т-лимфоците имеется около 100 тысяч идентичный рецепторов и около 300 тысяч молекул комплекса CD3 [8, 9].

Наивные Т-лимфоциты (не имевшие контакта с антигеном) по своим антигенраспознающим рецепторам подразделяют на два типа: αβТ-лимфоциты и γδТ-лимфоциты. На Т-лимфоците может присутствовать только один вариант рецептора. Примерно 85-90% Т-лимфоцитов в крови представляют собой αβ-клетки, а остальные 10-15% – γδ-клетки. Последние часто встречаются в слизистых оболочках [8, 10].

В зависимости от экспрессии корецептеров αβТ-лимфоциты подразделяют на CD4+Т-лимфоциты и CD8+Т-лимфоциты. Первые являются преимущественно Т-хелперами (helper – помощник), а вторые – в основном цитотоксическими Т-лимфоцитами. Небольшая часть CD4+Т-лимфоцитов составляет субпопуляцию естественных регуляторных Т-клеток (Treg) [4, 11].

Т-лимфоциты развиваются в тимусе из ранних лимфоидных предшественников, которые обладают широким потенциалом дифференцировки. Предшественники Т-клеток попадают в дольки тимуса через посткапиллярные венулы и подвергаются дифференцировке. Дифференцирующиеся лимфоциты в тимусе называют тимоцитами [4, 8, 12].

Этапы дифференцировки тимоцитов сопровождаются изменением экспрессии маркеров: СD4 – корецептора Т-хелперов, СD8 – корецептора цитотоксических Т-лимфоцитов и антигенраспознающего рецептора. Динамику изменений маркеров на поверхности тимоцитов подразделяют на три стадии.

На стадии I (ранняя стадия) тимоциты лишены маркеров СD4 и СD8; в связи с этим их называют «двойные негативные» (DNdouble negative). Они составляют незначительное количество (3-5%) от общего числа тимоцитов.

На стадии II (промежуточная стадия) происходит экспрессия на поверхности тимоцитов маркеров СD4 и СD8 – «двойные позитивные» (DPdouble positive). Около 80% тимоцитов в тимусе находятся на этой стадии. Обе цепи (α и β) Т-клеточного рецептора экспрессируются на низком уровне в ассоциации с полипептидами рецепторного комплекса СD3.

На стадии III (стадия зрелости) тимоциты в кортикомедуллярном соединении экспрессируют только один корецептор (СD4 или СD8) и эти клетки получили название «одинарные позитивные» (SPsingle positive). Они экспрессируют на высоком уровне Т-клеточный рецептор и маркер СD3. В результате прошедших дифференцировочных событий в мозговой зоне тимуса накапливаются две популяции клеток: Т-хелперы (СD4+) и предшественники цитотоксических Т-клеток (СD8+).

В тимусе происходит положительная и отрицательная селекция тимоцитов. Положительная селекция (первая стадия «обучения» тимоцитов) осуществляется при участии молекул МНС. Небольшая часть тимоцитов, несущих Т-клеточный рецептор, связывается со средней аффинностью (прочностью) с молекулами МНС, присутствующими на поверхности эпителиальных клеток корковой зоны, и продолжает свое развитие.

Тимоциты, экспрессирующие Т-клеточный рецептор с очень высокой или очень низкой аффинностью к молекулам МНС, подвергаются апоптозу в корковой зоне тимуса. В результате позитивной селекции в тимусе погибает около 90% тимоцитов, которые фагоцитируются макрофагами.

Некоторые из прошедших позитивную селекцию тимоцитов могут экспрессировать Т-клеточные рецепторы, распознающие собственные антигены организма, отличные от молекул МНС. Эти тимоциты подвергаются отрицательной селекции (вторая стадия «обучения» тимоцитов) в кортикомедуллярном соединении и мозговой зоне. Аутоантигены экспрессируются созревающим тимоцитам дендритными клетками и макрофагами. Взаимодействие тимоцита с аутоантигеном с высокой аффинностью приводит к его гибели по механизму апоптоза [6, 8, 13].

В результате положительной и отрицательной селекции все зрелые Т-лимфоциты, присутствующие в мозговой зоне тимуса, распознают чужеродные пептиды только в виде их комплекса с собственными молекулами МНС и потенциально не способны к иммунному ответу на собственные антигены. В качестве зрелых Т-лимфоцитов тимус покидает менее 5% тимоцитов.

Развитие Т-лимфоцитов в тимусе продолжается около 20 суток. Созревшие клетки экспрессируют мембранные молекулы адгезии и рецепторы для хемокинов, необходимые для направленной миграции клеток в различные участки иммунной системы и рециркуляции.

 

Лимфоидные органы и ткани. Органы и ткани иммунной системы подразделяют на первичные, или центральные (костный мозг, тимус), и вторичные, или периферические (селезенка, лимфатические узлы, лимфоидная ткань слизистых и кожи). В первичных лимфоидных органах происходит формирование миллионов клонов лимфоцитов в отсутствие антигенов. Каждый клон имеет идентичные антигенсвязывающие рецепторы. Лишь в совокупности клоны лимфоцитов способны распознать любые антигены, с которыми организм может столкнуться в течение жизни.

Во вторичных лимфоидных органах зрелые лимфоциты выполняют свои функции. Функционально вторичные лимфоидные органы подразделены следующим образом: селезенка отвечает на антигены, циркулирующие в крови; лимфоузлы реагируют на антигены, поступающие с лимфой; лимфоидная ткань слизистых отвечает на антигены, проникающие через слизистые оболочки [4, 11, 12].

Лимфоидная ткань в тимусе, селезенке и лимфатических узлах окружена соединительнотканной капсулой и морфологически автономна (органы иммунной системы). Лимфоидная ткань слизистых и кожи не инкапсулирована и представлена отдельными фолликулами, групповыми фолликулами (пейеровы бляшки), единичными лимфоцитами собственной пластики (lamina propria) и подслизистого слоя, а также внутриэпителиальными лимфоцитами. Около 70% лимфоидной ткани содержится в слизистых оболочках, площадь которых у человека составляет 400 м2.

Лимфоциты непрерывно перемещаются в лимфоидных органах, покидая их с эфферентной лимфой и кровью (из селезенки) и вновь возвращаются в лимфоидные органы. Затем процесс циркуляции лимфоцитов повторяется. Этот круговорот лимфоцитов обозначают термином «рециркуляция». В нелимфоидных органах лимфоциты практически не циркулируют. Лимфоциты в крови находятся примерно 30 минут, но в течение суток многократно (4-5 раз) покидают ее и вновь возвращаются [4, 8, 11].

 

Процессинг и презентация антигенов. Под антигенами понимают любые молекулы, распознаваемые рецепторами В- и Т-лимфоцитов как чужие и вызывающие иммунный ответ, направленный на их удаление из внутренней среды организма. Антигенами являются белки, их производные – гликопротеины и липопротеины, углеводы, фосфолипиды, липополисахариды и стероиды.

Различают тимусзависимые и тимуснезависимые антигены. Большинство природных антигенов, в том числе и вирусных, являются тимусзависимыми. Каждый вирусный белок содержит антигенные детерминанты и является антигеном. Иммунный ответ на такие антигены развивается только при участии Т-хелперов, которые распознают лишь расщепленные антигены, связанные с молекулами МНС. Тимуснезависимые антигены (липополисахариды) индуцируют иммунный ответ в отсутствии Т-лимфоцитов [4, 6, 8].

В-лимфоциты распознают свободные антигены, а Т-лимфоциты только его фрагменты, связанные с молекулами МНС. Антигены расщепляются (процессируются) внутри клеток на антигенные пептиды. Различают эндогенные и экзогенные антигены. Первые синтезируются в клетках, а вторые поступают в клетку в результате эндоцитоза. Вирусные белки, синтезированные в клетках, являются эндогенными антигенами. Они подвергаются расщеплению до отдельных пептидов (8-10 аминокислотных остатков) в протеасомах, связываются с молекулами МНС-I, транспортируются на поверхность клетки и распознаются рецепторами цитотоксических Т-лимфоцитов. Поскольку молекулы МНС-I находятся на поверхности всех ядерных клеток, за исключением нейроглии и трофобластов, то все эти клетки могут представлять вирусные пептиды в составе МНС-I цитотоксическим Т-лимфоцитам [4, 6, 9].

Процессинг и презентация экзогенных (внеклеточных) антигенов осуществляются антигенпрезентирующими клетками (АПК) иммунной системы: дендритными клетками, макрофагами и В-лимфоцитами. Антиген поступает из внеклеточной среды в клетку в результате эндоцитоза и расщепляется протеазами до пептидов длиной 10-30 аминокислотных остатков. Последние связываются с молекулами МНС-II, транспортирауются на поверхность клетки и распознаются рецепторами хелперных Т-лимфоцитов [4, 13].

 

Клеточный противовирусный иммунитет.  Из тимуса в кровь выходят наивные (не контактировавшие с антигеном) CD4+ и CD8+Т-лимфоциты. С кровью они поступают в периферические лимфоидные органы и ткани, затем в лимфу и вновь в кровоток. Рециркуляция Т-лимфоцитов повышает вероятность их встречи со специфическим антигеном. Только один Т-лимфоцит из 105-106 способен к специфическому взаимодействию.

Специфические Т-лимфоциты распознают не свободные вирусные антигены, а их фрагменты, связанные с молекулами МНС. В периферических лимфоидных органах основными антгенпрезентирующими клетками (АПК) являются дендритные клетки, которые представляют вирусные антигены в расщепленной (иммуногенной) форме.

В активации наивных Т-лимфоцитов дендритные клетки обладают в 10-100 раз большей активностью, чем другие АПК (макрофаги, В-лимфоциты). Источниками антигенных пептидов, представляемых молекулами MHC, являются вирусные белки (эндогенные антигены), синтезируемые в дендритных клетках, или вирусные белки из фагоцитированных апоптотических тел инфицированных клеток (экзогенные антигены). Антигенные фрагменты синтезированных вирусных белков связываются с молекулами МНС-I, а фрагменты вирусных белков, поступившие из апоптотических тел, связываются с молекулами МНС- II [4, 11].

Для активации антигенспецифических Т-лимфоцитов (CD8+ и CD4+) необходимо взаимодействие комплексов пептид – МНС-I и пептид – МНС-II с Т-клеточными рецепторами и взаимодействие различных костимулирующих молекул на поверхности Т-лимфоцитов и дендритных клеток. Активированные Т-лимфоциты превращаются в зрелые антигенспецифические Т-клетки (ЦТЛ, Тх1, Тх2 и Тх17) через 8-20 циклов деления в течение 5-7 суток. За этот период численность клона антигенспецифических Т-лимфоцитов увеличивается в 1000 раз. На их поверхности происходит смена экспрессии различных рецепторов и они покидают лимфатические узлы и направляются в ткани [8, 11].

CD8+ЦТЛ с помощью своего рецептора распознают расщепленные вирусные белки, связанные с молекулами МНС-I, на поверхности инфицированных клеток (клетки-мишени) и разрушают их двумя способами. Первый способ уничтожения клеток-мишеней происходит в результате экзоцитоза цитотоксических веществ, содержащихся в гранулах внутри Т-клеток. Основными компонентами гранул являются перфорин, гранулизин и гранзимы. Перфорин и гранулизин образуют кольцевые трансмембранные каналы (поры) в мембране клеток-мишеней. Гранзимы (гранулы энзимов) представляют собой сериновые протеазы, которые попадают в клетки-мишени через поры. Они вызывают гибель клеток по каспазазависимому и каспазанезависимому механизмам. Первый связан с активацией прокаспазы 3, второй – с активацией проапоптотических белков семейства Bcl-2. В результате происходит фрагментация клеточной ДНК и разрушение митохондрий.

Второй способ уничтожения зараженных клеток связан с взаимодействием Fas-лиганда (CD178) на поверхности CD8+ЦТЛ с Fas-рецептором (CD95) на поверхности клеток-мишеней. Это взаимодействие активирует апоптоз зараженных клеток путем каспазной активации протеолитических ферментов.

После того как CD8+ЦТЛ индуцируют один или оба механизма уничтожения инфицированной вирусом клетки, он отделяется от нее и сохраняет способность уничтожать следующие клетки-мишени. Экспрессия комплексов вирусный пептид – МНС-I происходит на поверхности любых инфицированных ядерных клеток организма. Все инфицированные клетки уничтожаются CD8+ЦТЛ и элиминируются. Инфицированные клетки, экспрессирующие пептиды на ранней стадии цикла репликации вируса, распознаются и разрушаются CD8+ЦТЛ до образования нового потомства вируса. Некоторая часть CD4+Т-лимфоцитов также обладает цитотоксической активностью. Эти CD4+ЦТЛ уничтожают зараженные атигенпрезентирующие клетки, на поверхности которых имеются вирусные пептиды, связанные с молекулами МНС-II [4, 8, 13].

 

Гуморальный противовирусный иммунитет. Зрелые наивные В-лимфоциты покидают костный мозг и с кровью мигрируют в периферические лимфоидные органы и ткани, где они встречаются со специфическими вирусными антигенами. Только один В-лимфоцит из 104-105 способен к специфическому взаимодействию.

Вирусные антигены обнаружены на вирионах и поверхности зараженных клеток, а также как растворимые молекулярные продукты зараженных клеток и продукты деградации вирионов и зараженных клеток. Эти антигены распознаются поверхностными иммуноглобулинами (рецепторами) В-лимфоцитов.

Дендритные клетки во вторичных лимфоидных органах участвуют в активации В-лимфоцитов, поскольку они являются источником вирусных антигенов. Вначале дендритная клетка активирует антигенспецифический Т-хелпер, который затем распознает «свой» антиген, представляемый ему антигенспецифиеским В-лимфоцитом. Т-хелпер и В-лимфоцит распознают один и тот же антиген, но разные его участки. Кооперацию В-лимфоцита и Тх2 при иммунном ответе на тимусзависимый антиген называют связанным распознаванием. Вначале В-лимфоцит, экспрессирующий иммуноглобулиновый рецептор к конкретному вирусному антигену, захватывает его, перемещает внутрь клетки и расщепляет на антигенные пептиды, которые связываются с молекулами МНС-II и транспортируются на поверхность клетки. Комплекс пептид – МНС-II на поверхности В-лимфоцита распознается антигенспецифическим Тх2. Взаимодействие между Тх2 и В-лимфоцитом играет ключевую роль в развитии иммунного ответа. Это взаимодействие – двунаправленный процесс, при котором В-клетка презентирует антиген Тх2 и получает от него сигнал к делению и дифференцировке до плазматических (антителообразующих) клеток и клеток памяти. Преобладающее направление сигналов идет от Тх2 к В-лимфоциту, поскольку последний вовлекается в иммунную реакцию, а Тх2 способствует этому [3, 8, 9].

Взаимодействие между В-лимфоцитом и Тх2 усиливается за счет связывания костимулирующих молекул CD86 и CD40 на В-клетке соответственно с молекулами CD28 и CD154 (CD40L) на Тх2. В результате связывания молекул CD28-CD86 усиливается продукция Тх2 цитокинов, которые играют важную роль в пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов. Связывание CD40 с CD154 обеспечивает осуществление всех основных событий, определяющих участие В-лимфоцитов в гуморальном иммунном ответе – пролиферации и дифференцировке В-лимфоцитов, переключении изотипов иммуноглобулинов, предотвращении развития апоптоза.

Плазматические клетки осуществляют синтез антител в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и лимфоидной ткани слизистых. Интенсивность синтеза антител очень высокая – до 10000 молекул за одну секунду. В начале иммунного ответа синтезируются антитела класса М, а потом происходит замена синтеза этих антител на антитела классов G, E и А путем рекомбинации генов тяжелых цепей или дифференциального сплайсинга непрерывных РНК-транскриптов. В процессе переключения классов антител важную роль играют цитокины, синтезируемые Т-хелперами [1, 2, 14].

Синтезированные антитела нейтрализуют свободные вирусные частицы (вирионы), находящиеся в крови и внеклеточной тканевой жидкости, а также участвуют в разрушении зараженных вирусами клеток (см. табл.). Они препятствуют связыванию и проникновению вируса в клетку. Антитела могут быть направлены против любого вирусного антигена, однако сдерживание инфекции обеспечивают, в основном, антитела, которые специфичны к поверхностным белкам вирусов, находящимся в составе вирионов или экспрессированным на поверхности инфицированных клеток. Наличие в крови определенного уровня вируснейтрализующих антител предотвращает повторную инфекцию [2, 14, 15].

Таблица

Противовирусное действие антител (11)

Мишень

Агент

Механизм

 

 

 

Свободный вирус

 

Антитела

 

Препятствуют связыванию с клеткой, проникновению в клетку и раздеванию вируса

 Антитела + комплемент

 

Повреждают оболочку вирусов, блокируют вирусные рецепторы

 

 

Клетки, зараженные вирусом

 

Антитела + комплемент

 

Лизис инфицированных клеток, опсонизация вирусных частиц или инфицированных клеток для фагоцитоза

Антитела, связанные с зараженными клетками

Антителозависимая клеточная цитотоксичность, опосредованная естественными киллерами, макрофагами и нейтрофилами

Комплемент способен повреждать оболочку вируса (виролизис) по классическому пути – с участием антител, связанных с поверхностными гликопротеинами вирусов. Свободные антитела не активируют комплемент и он не является главным фактором защиты против вирусов.

Комплексы, состоящие из вирусных частиц и антител, подвергаются активному фагоцитозу за счет связывания Fc-рецепторов макрофагов с Fc-фрагментами антител. Следует отметить, что в фагоцитарной вакуоле разрушаются далеко не все вирусы, для некоторых из них (вирусы африканской и классической чумы свиней, цирковирус и вирус репродуктивного и респираторного синдрома свиней) фагоциты являются клетками-мишенями и наблюдается антителозависимое усиление вирусной инфекции [4, 8].

Специфические антитела опосредованно участвуют в лизисе инфицированных клеток. Возможны два варианта такой цитотоксичности – комплементзависимая цитотоксичность и антителозависимая клеточная цитотоксичность. Комплементзависимая цитотоксичность возникает лишь при высокой плотности вирусных антигенов на клеточной поверхности (более 106 на клетку). Комплексы антиген – антитело активируют систему комплемента и происходит лизис зараженных клеток. Антителозависимая клеточная цитотоксичность возникает, если инфицированные клетки с присоединенными к ним специфическими антителами контактируют с клетками, имеющими рецепторы к Fc-фрагментам антител. Такими «наемными» убийцами являются естественные киллеры, макрофаги и нейтрофилы, которые не обладают специфичностью по отношению к вирусному антигену. Второй вариант лизиса зараженных клеток более эффективный, чем первый. Для его осуществления на поверхности зараженной клетки достаточно лишь 1000 молекул антител. Такое количество антител обеспечивает связывание с ней естественных киллеров [2].

На рис. 1 представлены основные механизмы противовирусного иммунитета, включающие клеточные и гуморальные факторы. Антитела непосредственно нейтрализуют вирус и опосредованно участвуют в лизисе инфицированных клеток путем комплемензависимой цитотоксичности и антителозависимой клеточной цитотоксичности. ЦТЛ и макрофаги уничтожают (киллинг) инфицированные вирусами клетки. ЦТЛ вызывают гибель клеток в результате экзоцитоза цитотоксических веществ и передачи цитотоксического сигнала через поверхностные молекулы. Активированные макрофаги секретируют ФНО-&alpha, который индуцирует гибель клеток путем передачи цитотоксического сигнала через рецептор этого фактора.

При острой вирусной инфекции в первые 4 суток после заражения главными защитниками организма от вирусов являются естественные киллеры и интерфероны I типа (рис. 2). Затем включаются в защиту ЦТЛ, которые функционируют в течение 2 недель. Вируснейтрализующие антитела в крови появляются через 5-6 суток и максимальное накопление их происходит примерно через 2 недели после заражения [2].

Антитела обеспечивают барьер на пути распространения вирусов между клетками и тканями организма. Они не проникают через клеточную мембрану и вирус внутри клетки надежно от них защищен. Нейтрализация свободного вируса – важнейшее свойство антивирусных антител. Обычно она происходит без участия каких-либо факторов. Механизмы нейтрализации вирусов окончательно не выяснены. Полагают, что они не одинаковы для различных вирусов в различных условиях. Общее у них одно – взаимодействие антител с вирионами сопровождается потерей инфекционности.

Эффективность нейтрализации в первую очередь зависит от аффинности антител к антигенам на поверхности вирусной частицы (вириона). Вирусы могут быть нейтрализованы путем связывания одной или нескольких молекул антител с критическими участками на поверхности вириона. Конформационные изменения оболочечных или капсидных белков являются критическими для нейтрализации. Нейтрализация вирусов антителами может происходить после проникновения внутрь клетки, например путем блокирования раздевания вируса. Антитела могут также подавлять выход вируса из зараженной клетки вследствие связывания с вирусными белками на клеточной поверхности. Связь антител с поверхностью зараженных клеток, особенно нейронов, подавляет репликацию вируса путем передачи сигнала [4, 14, 15]. 

Секреторные IgA и IgM способны нейтрализовать вирус внутри клеток. Они активно транспортируются в везикулах через эпителий слизистых оболочек после связывания с полимерным иммуноглобулиновым рецептором. Во время транспорта везикулы, содержащие антитела, взаимодействуют с везикулами, содержащими вирус, что приводит к их нейтрализации.

Антитела могут повышать вирусную инфекцию в определенных условиях, обычно в присутствии субнейтрализующей концентрации нейтрализующих антител. Комплексы, состоящие из вирусных частиц и антител, фагоцитируются более активно за счет связывания Fc-рецепторов фагоцитов с Fc-фрагментами антител.

Гуморальный иммунитет играет ведущую роль в развитии защиты при классической чуме свиней, чуме плотоядных, бешенстве, парвовирусной инфекции свиней и собак, полиомиелите, кори и паротите человека. Установлена корреляция между уровнем специфических антител в сыворотке крови и протективной защитой. В развитии защиты при герпесвирусных инфекциях животных и человека основную роль играет клеточный иммунитет. Секреторный IgA играет доминирующую роль при вирусных инфекциях желудочно-кишечного, респираторного и мочеполового трактов[4, 5].

 

Пути преодоления вирусами защитных механизмов адаптивного иммунитета. Многие вирусы подавляют презентацию своих антигенов молекулами МНС-I, в связи с этим нарушается распознавание зараженных клеток CD8+T-лимфоцитами. Вирусы кодируют белки, которые воздействуют на различные этапы презентации антигена: синтез молекул МНС-I; образование антигенных пептидов (процессинг); транспорт антигенных пептидов; экспрессию молекул МНС-I на поверхности инфицированных клеток. Вирусы в меньшей степени подавляют процессинг и презентацию своих антигенов молекулами МНС-II.

Белок Tat вируса иммунодефицита человека подавляет активность промотора (участок ДНК, инициирующий транскрипцию) гена МНС-I в 12 раз. Цитомегаловирус человека ингибирует синтез клеточных аминопептидаз (CD10, CD13), которые расщепляют антигены на короткие пептиды для презентации их молекулам МНС-I и МНС-II. Белок US6 цитомегаловируса человека подавляет транспорт антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум. Полипептид IСР47 вируса простого герпеса связывается с транспортным белком ТАР и предотвращает связь его с другими белками. Вирус Эпштейна-Барр ингибирует синтез транспортного белка ТАР [4, 9].

Аденовирусы, цитомегаловирус и вирус простого герпеса подавляют экспрессию молекул МНС-I на клеточной поверхности. Белок US3 цитомегаловируса человека ингибирует транспорт молекул МНС-I из эндоплазматического ретикулума на поверхность клетки. Полипептид Е3/19К аденовируса удерживает молекулы МНС-I в эндоплазматическом ретикулуме, в результате снижается их экспрессия на клеточной поверхности и снижается обнаружение таких клеток ЦТЛ. Белок ICP47 вируса простого герпеса интерферирует с транспортом пептидов из цитоплазмы в эндоплазматический ретикулум.

Различные вирусы интерферируют с действием цитокинов, которые опосредуют межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. Многие цитокины играют важную роль в разрушении инфицированных клеток ЦТЛ и естественными киллерами. Вирусы используют три механизма для предотвращения действия цитокинов. Они продуцируют гомологи цитокинов, которые связываются с рецепторами цитокинов. Кроме того, они кодируют белки, сходные по структуре с рецепторами цитокинов – «ловушки» цитокинов. Вирусы также могут непосредственно интерферировать с действием цитокиинов путем образования растворимых цитокинсвязывающих белков. Вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус человека кодируют белки, являющиеся гомологами ИЛ-8 и ИЛ-10.

Некоторые вирусы размножаются в клетках иммунной системы. Так вирусы классической чумы, репродуктивного и респираторного синдрома и цирковирус свиней типа 2 хорошо размножаются в Т- и В-лимфоцитах и макрофагах и вызывают их гибель. Герпесвирусы и парамиксовирусы распространяются от клетки к клетке путем сплавления мембран без выхода их в межклеточное пространство. Такой механизм распространения вирусов избавляет их от нейтрализации специфическими антителами. Вирусы в результате мутаций изменяют антигенные свойства белков оболочки и ускользают от взаимодействия с вируснейтрализующими антителами [4, 9].

Заключение. Адаптивный (приобретенный) иммунитет возник примерно 500 млн. лет назад у хрящевых рыб. Он основан на индивидуальном распознавании антигенов лимфоцитами, которые имеют специфические антигенраспознающие рецепторы. Для запуска адаптивного иммунитета необходима презентация антигена клетками врожденного иммунитета – дендритными клетками. При адаптивном иммунитете создается иммунологическая память, которая резко повышает эффективность иммунного ответа к повторному инфицированию вирусом. Главными защитниками организма являются вирусспецифические Т- и В-лимфоциты, осуществляющие соответственно клеточный и гуморальный иммунный ответ.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Манько В. М., Девришов Д. А. Ветеринарная иммунология. Фундаментальные основы. М., «Агровет».-2011.-752 с.
  2. Мейл Д.; Бростофф Дж., Рот Д. Б., Ройтт А. Иммунология. М., «Логосфера». –2007. –568с. 
  3. Носик Н. Н., Косякова Н. П. Противовирусный иммунитет//Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных. Под ред. Д.К. Львова. М., «МИА».-2013.- С.370-383.
  4. Орлянкин Б. Г., Непоклонов Е. А., Алипер Т. И. Основы противовирусного иммунитета. М., «ЗооВетКнига».- 2015.-356 с.
  5. Сергеев В. А., Непоклонов Е. А., Алипер Т. И. Противовирусный иммунитет //Вирусы и вирусные вакцины. М., «Библионика». –2007. –С.119–176.
  6. Хаитов Р. М. Иммунология: структура и фуккции иммунной системы. М., «ГЭОТАР-Медиа». –2013. –280с.
  7. Черешнев В. А., Шмагель К. В. Иммунология. М., «НП ЦСП».- 2014.-520 с.
  8. Ярилин А. А. Иммунология. М., «ГЭОТАР-Медиа».-2010.-752с.
  9. Braciale T. J., Hahn Y. S., Burton D. R. Adaptive immune response to viral infections//In: Fields Virology.-editors-in-chief D.M. Knipe, P.M. Howley–6th ed.– Philadelphia. –2013.–Vol.1. –P.214–253.
  10. Coico R., Sunshine G. Immunology–6th ed. –Wiley-Blackwell. –2009. –391 p.
  11. Male D., Brostoff J., Roth D., Roitt I. Immunology–8th ed. – Elsevier. –2013. –472 p.
  12. Murphy K. Janeway’s Immunobiology –8th ed. – London and New York. –2012. – 868 p.
  13. Tizard I. R. Veterinary Immunology–9th ed. –Elsevier. –2013. –551 p.
  14. Whitton J. L., Slifka M. K., Liu F. et al. The regulation and maturation of antiviral immune responses //Adv. Virus Res. –2004. –Vol.63. –P.181–238.

 

15. Zinkernagel R. M., LaMarre A., Ciurea A. et al. Neutralizing antiviral antibody responses //Adv. Immunol. –2001. –Vol.79. –P.1–53.